La Comisión Europea ha financiado con 5 M€ hasta diciembre del 2020 el proyecto internacional TOPCAPI, en el que participan cinco países de la Unión Europea.
La Universidad de León (ULE), a través del Instituto de Biotecnología (INBIOTEC), forma parte de un consorcio de instituciones académicas e industriales de cinco países de la Unión Europea, que trabajan en el proyecto TOPCAPI (Thoroughly Optimised Production Chassis for Advanced Pharmaceutical Ingredients), una investigación para el desarrollo de bacterias Streptomyces que produzcan antibióticos en la industria farmacéutica, que es coordinada por Eriko Takano (Universidad de Manchester), y en la que participan por parte de INBIOTEC Antonio Rodríguez (investigador principal) y Rosario Pérez Redondo.
Se trata de una colaboración entre socios académicos e industriales de distintos países europeos que aprovechará el poder biosintético de las bacterias del género Streptomyces para crear ‘fábricas microbianas’ destinadas a la producción de fármacos de gran valor, en particular de antibióticos. El proyecto tiene una duración de cuatro años, se inició el 1 de enero de 2017, y ha sido financiado con cinco millones de euros por la Comisión Europea-
TOPCAPI utiliza los métodos de la biología de sistemas y de la biología sintética con el objetivo de desarrollar bacterias con una gran capacidad de producción de fármacos para que puedan ser usadas por la industria farmacéutica. En general, cuando se descubre un nuevo antibiótico la capacidad de producción natural del microorganismo es muy pequeña (por ejemplo, del orden de 10 mg por litro de cultivo). Por eso, para que sea económicamente rentable para la industria, el fármaco tenga un precio asequible y se disponga de suficiente suministro en la farmacia, es necesario incrementar esta capacidad del orden de las mil veces (dependiendo del antibiótico, esto puede ser alrededor de 10 g por litro).
EL PROBLEMA DE LA RESISTENCIA DE LOS MICROBIOS PATÓGENOS
Son dos los compuestos en los que se ha centrado el trabajo. En primer lugar, el antibiótico denominado GE2270A, que se usará de forma tópica contra el acné y se encuentra actualmente en la fase II de ensayos clínicos. El segundo objetivo consiste en antibióticos de la familia de las tetraciclinas, que se podrán usar contra bacterias difíciles de tratar, que son resistentes a varios antibióticos y cuyas infecciones son potencialmente mortales.
Aunque las bacterias productoras desarrolladas se dirigen a estos dos tipos de compuestos, una vez optimizada su capacidad productiva se podrían usar para producir otros fármacos. El contar con estas ‘fábricas microbianas’ optimizadas facilitará, además, agilizar la introducción en el mercado de nuevos fármacos de origen natural.
Hay que recordar que el problema de la resistencia de los microbios patógenos es uno de los más importantes retos sanitario a los que se enfrenta el mundo. Según el informe de abril de 2019 de la agencia de la ONU para la resistencia a los antimicrobianos (ICGA, Interagency Coordination Group on Antimicrobial Resistance) este problema causa anualmente 700.000 muertos en el mundo y, si no se ataja, se estima que para 2050 la cifra aumentará a los 10.000.000
El descubrimiento de los antibióticos y el desarrollo de microorganismos productores de los mismos son una de las aplicaciones de la investigación científica de la que más se ha beneficiado la humanidad. Numerosos tipos de antibióticos se han descubierto y comercializado para su uso médico en las tres décadas siguientes al final de la Segunda Guerra Mundial. Sin embargo, las bacterias patógenas desarrollan resistencias y se vuelven insensibles a los antibióticos usados para el tratamiento de las infecciones.
Este problema se ha ido atajando con el desarrollo de nuevos antibióticos (naturales, semisintéticos o de síntesis química), pero en las últimas décadas el descubrimiento de nuevos antibióticos ha disminuido drásticamente y las bacterias patógenas han ido acumulando resistencias hasta llegar a ser multirresistentes, es decir, resistentes a varios tipos de antibióticos.
Esto explica la importancia del proyecto TOPCAPI en el que participa INBIOTEC, ya que una de las medidas para atajar esta crisis consiste en descubrir nuevos tipos de antibióticos y desarrollar herramientas para facilitar su producción industrial. La metodología que está desarrollando el proyecto se puede concretar en los siguientes seis apartados:
– 1) Cultivar las bacterias productoras en condiciones industriales,
– 2) Analizar la expresión de los genes por medio de transcriptómica RNA-seq (tarea de la que se encarga INBIOTEC),
– 3) Analizar el contenido de metabolitos de las células por medio técnicas de metabolómica,
– 4) construir modelos metabólicos computacionales que integren ambos tipos de datos, transcriptómicos y metabolómicos,
– 5) A partir de lo anterior, indicar qué genes modificar para aumentar la producción y
– 6) consecuentemente modificar genéticamente las bacterias productoras.
Finalmente hay que apuntar que las instituciones académicas que participan junto al Instituto de Biotecnología de la ULE son la Universidad de Manchester (coordinadora, Reino Unido), Fundación MEDINA (España), Universidad de Liubliana (Eslovenia) y la Universidad de York (Reino Unido). Por su parte, los socios industriales son Explora Biotech (Italia), Naicons (Italia) y Acies Bio (Eslovenia).
